مطالعه نظري دارورساني بر پايه پليمر براي تركيبات دارويي مورد استفاده در بيماري آلزايمر

دكتري تخصصي

آلزايمر، يك بيماري سيستم عصبي مركزي پيش¬رونده است كه در دهه¬ي اخير، رشد روزافزوني در ميان جوامع بشري پيدا كرده است لذا در حوزه¬ي درمان، لزوم بررسي فرايند دارورساني بر پايه¬ي عبور از سد خوني-مغزي اهميت دوچنداني پيدا كرده است. بر اين اساس، در اين رساله فرايند بارگذاري دارو در دارورساني به¬واسطه¬ي نانوحامل¬هاي پليمري پلي بوتيل سيانواكريلات (PBCA) و كيتوسان از ديدگاه شبيه¬سازي ديناميك مولكولي مورد مطالعه و بررسي قرار گرفته است. در اين پروژه، با تكيه بر مدل¬سازي طول زنجيره¬ي پليمري و فرايند پليمريزاسيون امولسيوني، كپسوله شدن و تجمع مولكول¬هاي دارويي در محيط آزمايشگاهي (In vitro) و محيط بدن (In vivo) ارزيابي شده است. در گام اول، شبيه¬سازي زنجيره¬ي پليمري PBCA و مطالعه¬ي نانوحامل PBCA در بارگذاري مولكول¬هاي دارويي ريواستيگمين نشان داد كه زنجيره¬ي پليمري گزينش شده بر پايه¬ي رفتار تجربي با 60 واحد مونومري، به‌صورت كروي تجمع مي¬يابد لذا ارزيابي پارامترهاي مختصاتي سيستم اعم از شعاع ژيراسيون پليمر و فاصله¬ي تعادلي مركز جرم مولكول¬هاي دارويي و پليمرهاي PBCA و كيتوسان ، مي‌تواند به¬عنوان معياري بر رصد ميزان بارگذاري دارو و ظرفيت كپسوله شدن دارو عمل كند. براين اساس، مطالعات شبيه-سازي نشان داد كه با افزايش غلظت مولكول¬هاي دارويي، ظرفيت اشباع پليمر ثابت مي¬ماند و مولكول¬هاي دارويي مازاد بر سطح پليمر جهت¬گيري كرده و روند بارگذاري دارو با الگوي تجربي آزادسازي دارو در محيط In vitro و In vivo همخواني دارد. از سوي ديگر، در اين مطالعه از تحليل پارامترهاي متفاوتي نظير انرژي برهم¬كنش درون‌مولكولي يا بين‌مولكولي زنجيره¬ي پليمري و مولكول¬هاي دارويي، ضريب نفوذ مولكول¬هاي دارويي در نانوحامل، پارامتر برهم¬كنش فلوري-هوگينز و انرژي آزاد گيبس براي تحليل رفتار مولكول¬هاي دارويي و زنجيره¬ي پليمري استفاده شد. نتايج اين تحليل نشان مي¬دهند كه برهمكنش¬هاي درون‌مولكولي زنجيره¬هاي پليمري در فرايند درهم¬تنيدگي و تجمع زنجيره¬هاي پليمري بر برهمكنش¬هاي بين‌مولكولي دارو و پليمر غلبه كرده و باعث كپسوله شدن دارو تا حد ظرفيت مشخص در نانوحامل PBCA مي¬شوند. در گام دوم شبيه¬سازي، رفتار زنجيره¬ي پليمري كيتوسان در حمل مولكول¬هاي دارويي دونپزيل و ريواستيگمين مورد مطالعه قرار گرفت. در اين راستا، نتايج شبيه¬سازي نشان داد كه برخلاف مولكول دارويي دونپزيل، در حمل داروي ريواستيگمين، از تمايل زنجيره¬ي پليمري به تجمع و درهم¬تنيدگي كاسته شده و در محيط In vitro مولكول¬هاي دارويي نيز بر روي سطح پليمر كيتوسان تجمع مي¬يابند. اين موضوع باعث كاهش ماكزيمم ظرفيت بارگذاري مولكول¬هاي دارويي ريواستيگمين نسبت به دونپزيل مي-شود كه با نتايج تجربي همخواني دارد. بر اين اساس، تحليل پارامترهاي ضريب نفوذ مولكول¬هاي دارويي و انرژي بين‌مولكولي و درون‌مولكولي گونه¬هاي حاضر در سيستم نشان دادند كه در محيط In vitro با توجه به رفتار تجمعي كروي پليمر كيتوسان، مولكول¬هاي دارويي دونپزيل در حد ظرفيت پليمر كيتوسان كپسوله مي¬شوند و محيط يوني تأثيري بر رفتار زنجيره¬ي پليمري و به‌تبع آن، بارگذاري مولكول¬هايي دارويي ندارند. ازسوي ديگر، در پي باز شدن زنجيره¬ي حامل مولكول دارويي ريواستيگمين در محيط يوني به¬دليل برهم‌كنش‌هاي دافعه¬اي، مولكول¬هاي دارويي آزادي عمل بيشتري پيدا كرده و بر روي سطح پليمر تجمع مي¬كنند.

192450

دانشگاه علم و صنعت ايران

شيمي فيزيك

دكتر سيد مجيد هاشميان زاده